Biological evaluation of medical devices – Part 1: Evaluation and testing within a risk management process (ISO 10993-1:2009)

Abstract

ISO 10993-1:2009 describes:

• the general principles governing the biological evaluation of medical devices within a risk management process;
• the general categorization of devices based on the nature and duration of their contact with the body;
• the evaluation of existing relevant data from all sources;
• the identification of gaps in the available data set on the basis of a risk analysis;
• the identification of additional data sets necessary to analyse the biological safety of the medical device;
• the assessment of the biological safety of the medical device.

DIN EN ISO 10993-1:2010-04 (E)
Biological evaluation of medical devices – Part 1: Evaluation and testing within a risk
management system (ISO 10993-1:2009 )
Contents Page
Foreword ……………………………………………………………………………………………………………………………………….3
Introduction ……………………………………………………………………………………………………………………………………4
1 Scope ……………………………………………………………………………………………………………………………..5
2 Normative references ……………………………………………………………………………………………………..5
3 Terms and definitions ……………………………………………………………………………………………………..6
4 General principles applying to biological evaluation of medical devices …………………………..7
5 Categorization of medical devices …………………………………………………………………………………10
5.1 General …………………………………………………………………………………………………………………………10
5.2 Categorization by nature of body contact ………………………………………………………………………10
5.3 Categorization by duration of contact ……………………………………………………………………………11
6 Biological evaluation process ……………………………………………………………………………………….12
6.1 Material characterization ……………………………………………………………………………………………….12
6.2 Biological evaluation tests …………………………………………………………………………………………….12
7 Interpretation of biological evaluation data and overall biological safety assessment …….18
Annex A (informative) Biological evaluation tests …………………………………………………………………………19
Annex B (informative) Guidance on the risk management process ………………………………………………..20
Annex C (informative) Suggested procedure for literature review ………………………………………………….23
Bibliography …………………………………………………………………………………………………………………………………25
Requirements of EU Directive 93/42/EEC on Medical devices ………………………………………………………..26
Requirements of EU Directive 90/385/EEC on Active Implantable Medical Devices …………………………27

Biological evaluation of medical devices – Part 4: Selection of tests for interactions with blood (ISO 10993-4:2002, including Amd 1:2006)

Abstract

ISO 10993-4:2002 provides general requirements for evaluating the interactions of medical devices with blood.

It describes

1. a classification of medical and dental devices that are intended for use in contact with blood, based on the intended use and duration of contact as defined in ISO 10993-1,
2. the fundamental principles governing the evaluation of the interaction of devices with blood,
3. the rationale for structured selection of tests according to specific categories, together with the principles and scientific basis of these tests.

Detailed requirements for testing cannot be specified because of limitations in the knowledge and precision of tests for interactions of devices with blood. ISO 10993-4:2002 describes biological evaluation in general terms and may not necessarily provide sufficient guidance for test methods for a specific device.

 

DIN EN ISO 10993-4:2009-10 (D)
Biologische Beurteilung von Medizinprodukten – Teil 4: Auswahl von Prüfungen zur
Wechselwirkung mit Blut (ISO 10993-4:2002, einschließlich Änderung 1:2006);
Deutsche Fassung EN ISO 10993-4:2009
Inhalt Seite
Vorwort …………………………………………………………………………………………………………………………………………….5
Einleitung …………………………………………………………………………………………………………………………………………6
1 Anwendungsbereich ……………………………………………………………………………………………………………..7
2 Normative Verweisungen ………………………………………………………………………………………………………7
3 Begriffe …………………………………………………………………………………………………………………………………7
4 Symbole und Abkürzungen……………………………………………………………………………………………………9
5 Arten der Medizinprodukte mit Blutkontakt (nach der Kategorisierung in ISO 10993-1) …………10
5.1 Medizinprodukte ohne Blutkontakt ………………………………………………………………………………………10
5.2 Von außen mit dem Körperinneren in Kontakt stehende Produkte ………………………………………..10
5.3 Implantierbare Medizinprodukte …………………………………………………………………………………………..11
6 Charakterisierung der Wechselwirkungen mit Blut……………………………………………………………….11
6.1 Allgemeine Anforderungen ………………………………………………………………………………………………….11
6.2 Kategorien der Prüfungen und der Wechselwirkungen…………………………………………………………17
6.2.1 Empfohlene Prüfungen auf Wechselwirkungen von Produkten mit dem Blut ………………………..17
6.2.2 Produkte ohne Blutkontakt ………………………………………………………………………………………………….19
6.2.3 Von außen mit dem Körperinneren in Kontakt stehende Produkte ………………………………………..20
6.2.4 Implantierbare Produkte ………………………………………………………………………………………………………20
6.2.5 Indikationen und Einschränkungen ……………………………………………………………………………………..20
6.3 Prüfungsarten ……………………………………………………………………………………………………………………..20
6.3.1 In-vitro-Prüfungen ……………………………………………………………………………………………………………….20
6.3.2 Ex-vivo-Prüfungen……………………………………………………………………………………………………………….20
6.3.3 In-vivo-Prüfungen………………………………………………………………………………………………………………..21
Anhang A (informativ) Präklinische Beurteilung von Produkten für das Herz-Kreislauf-System und
Endoprothesen ……………………………………………………………………………………………………………………22
A.1 Allgemeine Überlegungen ……………………………………………………………………………………………………22
A.1.1 Hintergrundinformationen……………………………………………………………………………………………………22
A.1.2 Einteilung ……………………………………………………………………………………………………………………………22
A.1.3 Vorteile und Grenzen von Tierversuchen und der In-vitro-Prüfung ……………………………………….23
A.1.4 Untersuchungsvorschriften für Tierversuche……………………………………………………………………….23
A.1.5 Untersuchungsvorschriften für die In-vitro-Untersuchung ……………………………………………………24
A.2 Kanülen ………………………………………………………………………………………………………………………………24
A.3 Katheter und Führungsdrähte………………………………………………………………………………………………24
A.4 Extrakorporale Oxygenatoren, Hämodialyseeinheiten, Geräte für die Therapie-Apherese
und Produkte für die Absorption bestimmter Substanzen aus dem Blut ……………………………….24
A.5 Produkte zur Ventrikelunterstützung und vollständige künstliche Herzen …………………………….25
A.6 Herzklappenprothesen…………………………………………………………………………………………………………25
A.7 Gefäßprothesen …………………………………………………………………………………………………………………..25
A.8 Vena-cava-inferior-Filter (IVC-Filter), Stents und mit Stents versehene Prothesen…………………25
Anhang B (informativ) Laboruntersuchungen — Prinzipien, wissenschaftliche Grundlage und
Interpretation ………………………………………………………………………………………………………………………27
B.1 Allgemeines ………………………………………………………………………………………………………………………..27
B.1.1 Hintergrundinformationen……………………………………………………………………………………………………27
B.1.2 Prinzipien der In-vitro-Prüfung …………………………………………………………………………………………….27
B.1.3 Untersuchungsbedingungen ……………………………………………………………………………………………….27
B.1.4 Einstufung…………………………………………………………………………………………………………………………..27

B.2 Thrombose ………………………………………………………………………………………………………………………….27
B.2.1 Allgemeines…………………………………………………………………………………………………………………………27
B.2.2 Prozentualer Verschlussgrad ……………………………………………………………………………………………….28
B.2.3 Durchflussverringerung……………………………………………………………………………………………………….28
B.2.4 Gravimetrische Analyse (Thrombusmasse) ………………………………………………………………………….28
B.2.5 Lichtmikroskopie …………………………………………………………………………………………………………………28
B.2.6 Druckabfall beim Durchlaufen des Produkts…………………………………………………………………………28
B.2.7 Raster-Elektronenmikroskopie (REM) …………………………………………………………………………………..28
B.2.8 Bindung von Antikörpern …………………………………………………………………………………………………….28
B.2.9 Wiederentnahme und Untersuchung des Produkts……………………………………………………………….28
B.2.10 Autopsie distaler Organe ……………………………………………………………………………………………………..29
B.2.11 Bildgebende Techniken — Angiographie, intravaskuläre Ultraschallbildgebung, Doppler-
Ultraschall, CT und Magnetkernresonanz-Abbildung (MRI)……………………………………………………29
B.3 Koagulation …………………………………………………………………………………………………………………………29
B.3.1 Partielle Thromboplastinzeit (PTT) ……………………………………………………………………………………….29
B.3.2 Prothrombinzeit (PT) ……………………………………………………………………………………………………………29
B.3.3 Thrombinzeit (TT)…………………………………………………………………………………………………………………30
B.3.4 Thrombinerzeugung …………………………………………………………………………………………………………….30
B.3.5 Fibrinogen …………………………………………………………………………………………………………………………..30
B.3.6 Fibrinogen und Fibrinogenabbauprodukte (FDP) ………………………………………………………………….30
B.3.7 Spezifische Assays auf Koagulationsfaktoren………………………………………………………………………30
B.3.8 FPA, D-Dimer, F1+2, TAT ……………………………………………………………………………………………………..30
B.4 Thrombozyten und Thrombozytenfunktionen ……………………………………………………………………….30
B.4.1 Thrombozytenzählung …………………………………………………………………………………………………………31
B.4.2 Thrombozytenaggregation …………………………………………………………………………………………………..31
B.4.3 Adhäsion von Blutzellen ………………………………………………………………………………………………………31
B.4.4 Thrombozytenaktivierung…………………………………………………………………………………………………….32
B.4.5 Standard-Blutungszeit …………………………………………………………………………………………………………32
B.4.6 Analyse der Thrombozytenfunktion ……………………………………………………………………………………..32
B.4.7 Gamma-Autoradiographie von radiaktiv markierten Thrombozyten……………………………………….32
B.4.8 Lebensdauer von Thrombozyten (Überleben) ……………………………………………………………………….32
B.5 Weitere hämatologische Untersuchungen (als Kurzbegriff „Hämatologie“) …………………………..33
B.5.1 Leukozyten ………………………………………………………………………………………………………………………….33
B.5.2 Hämolyse …………………………………………………………………………………………………………………………….33
B.5.3 Retikulozytenzählung…………………………………………………………………………………………………………..33
B.6 Komplementsystem — CH-50 und C3a, C5a, TCC, Bb, iC3b, C4d, SC5b-9 ……………………………..33
Anhang C (informativ) Beurteilung der hämolytischen Eigenschaften von Medizinprodukten und
deren Bestandteile……………………………………………………………………………………………………………….34
C.1 Allgemeine Überlegungen ……………………………………………………………………………………………………34
C.2 Begriffe ……………………………………………………………………………………………………………………………….34
C.3 Ursachen einer Hämolyse…………………………………………………………………………………………………….35
C.3.1 Mechanische Kräfte — Druck……………………………………………………………………………………………….35
C.3.2 Mechanische Kräfte — Strömungsfaktoren (Rheologie)………………………………………………………..35
C.3.3 Biochemische Faktoren ……………………………………………………………………………………………………….35
C.4 Klinische Bedeutung der Hämolyse ……………………………………………………………………………………..35
C.4.1 Toxische Auswirkungen ………………………………………………………………………………………………………35
C.4.2 Thrombose ………………………………………………………………………………………………………………………….36
C.5 Festlegung einer Beurteilung Bestanden/Nicht bestanden hinsichtlich der Hämolyse …………..36
C.6 Untersuchung der Hämolyse — Allgemeine Überlegungen …………………………………………………..37
C.6.1 Verfahren …………………………………………………………………………………………………………………………….37
C.6.2 Konservierung von Blut und Blutbestandteilen …………………………………………………………………….39
C.6.3 Schutz der Beschäftigten bei der Handhabung von Blut ……………………………………………………….40
C.6.4 Blutentnahme (Venenpunktion) ……………………………………………………………………………………………40
C.6.5 Wahl der Spezies …………………………………………………………………………………………………………………40
C.6.6 Beurteilung der Hämolyse — Kontakt mit Blut oder Blutbestandteilen in vitro, ex vivo und
in vivo………………………………………………………………………………………………………………………………….41
C.6.7 Direkter Kontakt im Vergleich zu indirekten Verfahren ………………………………………………………….41
Literaturhinweise …………………………………………………………………………………………………………………………….42

Anhang ZA (informativ) Zusammenhang zwischen dieser Europäischen Norm und den
grundlegenden Anforderungen der EG-Richtlinie 93/42/EWG über Medizinprodukte……………..47
Anhang ZB (informativ) Zusammenhang zwischen dieser Europäischen Norm und den
grundlegenden Anforderungen der EG-Richtlinie 90/385/EWG über aktive implantierbare
Medizinprodukte………………………………………………………………………………………………………………….48
Bilder
Bild 1 — Entscheidungsbaum zur Festlegung, ob Prüfungen auf die Blutwechselwirkungen
erforderlich sind ……………………………………………………………………………………………………………………….12
Tabellen
Tabelle 1 — Produkte oder Produktbestandteile, die mit dem zirkulierenden Blut in Kontakt kommen,
und die Kategorien geeigneter Prüfungen — Von außen mit dem Körperinneren verbundene
Produkte…………………………………………………………………………………………………………………………………..14
Tabelle 2 — Produkte oder Produktbestandteile, die mit dem zirkulierenden Blut in Kontakt kommen,
und die Kategorien geeigneter Prüfungen — Implantierbare Produkte……………………………………….15
Tabelle 3 — Prüfverfahren für von außen mit dem Körperinneren in Kontakt stehende Produkte………18
Tabelle 4 — Prüfverfahren für implantierbare Produkte ……………………………………………………………………19
Tabelle ZA.1 — Zusammenhang zwischen dieser Europäischen Norm und den Richtlinie 93/42/EWG
über Medizinprodukte……………………………………………………………………………………………………………….47
Tabelle ZB.1 — Zusammenhang zwischen dieser Europäischen Norm und der Richtlinie 90/385/EWG
über aktive implantierbare Medizinprodukte………………………………………………………………………………48

Biological evaluation of medical devices – Part 5: Tests for in vitro cytotoxicity (ISO 10993-5:2009)

Abstract

ISO 10993-5:2009 describes test methods to assess the in vitro cytotoxicity of medical devices.

These methods specify the incubation of cultured cells in contact with a device and/or extracts of a device either directly or through diffusion.

These methods are designed to determine the biological response of mammalian cells in vitro using appropriate biological parameters.

DIN EN ISO 10993-5:2009-10 (D)
Biologische Beurteilung von Medizinprodukten – Teil 5: Prüfungen auf In-vitro-
Zytotoxizität (ISO 10993-5:2009); Deutsche Fassung EN ISO 10993-5:2009
Inhalt Seite
Vorwort …………………………………………………………………………………………………………………………………………….5
Einleitung …………………………………………………………………………………………………………………………………………7
1 Anwendungsbereich ……………………………………………………………………………………………………………..8
2 Normative Verweisungen ………………………………………………………………………………………………………9
3 Begriffe …………………………………………………………………………………………………………………………………9
4 Vorbereitung von Proben und Kontrollen……………………………………………………………………………..10
4.1 Allgemeines ………………………………………………………………………………………………………………………..10
4.2 Herstellung flüssiger Extrakte des Materials ………………………………………………………………………..10
4.2.1 Grundsätze der Extraktion …………………………………………………………………………………………………..10
4.2.2 Extraktionsmedium ……………………………………………………………………………………………………………..11
4.2.3 Extraktionsbedingungen ……………………………………………………………………………………………………..11
4.3 Materialvorbereitung für Prüfungen mit direktem Kontakt…………………………………………………….12
4.3.1 Form der Prüfmuster……………………………………………………………………………………………………………12
4.3.2 Sterilität von Prüfmustern ……………………………………………………………………………………………………12
4.3.3 Flüssige Prüfmuster…………………………………………………………………………………………………………….12
4.3.4 Absorbierende Prüfmuster…………………………………………………………………………………………………..13
4.4 Vorbereitung von Kontrollen………………………………………………………………………………………………..13
5 Zelllinien ……………………………………………………………………………………………………………………………..13
6 Kulturmedium ……………………………………………………………………………………………………………………..13
7 Vorbereitung der Zellstammkultur………………………………………………………………………………………..14
8 Prüfverfahren………………………………………………………………………………………………………………………14
8.1 Anzahl der Parallelproben ……………………………………………………………………………………………………14
8.2 Prüfung an Extrakten …………………………………………………………………………………………………………..14
8.3 Prüfung durch direkten Kontakt …………………………………………………………………………………………..15
8.4 Prüfung durch indirekten Kontakt ………………………………………………………………………………………..16
8.4.1 Agardiffusion ………………………………………………………………………………………………………………………16
8.4.2 Filterdiffusion………………………………………………………………………………………………………………………17
8.5 Bestimmung der Zytotoxizität………………………………………………………………………………………………17
9 Prüfbericht ………………………………………………………………………………………………………………………….19
10 Beurteilung der Ergebnisse …………………………………………………………………………………………………19
Anhang A (informativ) Zytotoxizitätsprüfung durch Aufnahme von Neutralrot …………………………………..21
A.1 Allgemeines ………………………………………………………………………………………………………………………..21
A.2 Versuchsdurchführung………………………………………………………………………………………………………..21
A.2.1 Grundlegendes Verfahren ……………………………………………………………………………………………………21
A.2.2 Material ……………………………………………………………………………………………………………………………….21
A.2.3 Verfahren…………………………………………………………………………………………………………………………….24
A.2.4 Datenanalyse ………………………………………………………………………………………………………………………27
Anhang B (informativ) Zytotoxizitätsprüfung mittels Zellkoloniebildung……………………………………………28
B.1 Allgemeines ………………………………………………………………………………………………………………………..28
B.2 Versuchsdurchführung………………………………………………………………………………………………………..28
B.2.1 Grundlegendes Verfahren ……………………………………………………………………………………………………28
B.2.2 Material ……………………………………………………………………………………………………………………………….28
B.2.3 Verfahren…………………………………………………………………………………………………………………………….30
B.2.4 Prüfbericht ………………………………………………………………………………………………………………………….32

Anhang C (informativ) Zytotoxizitätsprüfung mit MTT……………………………………………………………………….33
C.1 Allgemeines…………………………………………………………………………………………………………………………33
C.2 Versuchsdurchführung ………………………………………………………………………………………………………..33
C.2.1 Grundlegendes Verfahren…………………………………………………………………………………………………….33
C.2.2 Material ……………………………………………………………………………………………………………………………….33
C.2.3 Verfahren …………………………………………………………………………………………………………………………….35
C.2.4 Datenaufzeichnung………………………………………………………………………………………………………………37
C.2.5 Datenanalyse……………………………………………………………………………………………………………………….37
Anhang D (informativ) Zytotoxizitätsprüfung mit XTT………………………………………………………………………..38
D.1 Allgemeines…………………………………………………………………………………………………………………………38
D.2 Versuchsdurchführung ………………………………………………………………………………………………………..38
D.2.1 Grundlegendes Verfahren…………………………………………………………………………………………………….38
D.2.2 Material ……………………………………………………………………………………………………………………………….38
D.2.3 Verfahren …………………………………………………………………………………………………………………………….40
D.2.4 Datenaufzeichnung………………………………………………………………………………………………………………42
D.2.5 Datenanalyse……………………………………………………………………………………………………………………….42
Anhang ZA (informativ) Zusammenhang zwischen dieser Europäischen Norm und den
grundlegenden Anforderungen der EG-Richtlinie 93/42/EWG………………………………………………..43
Anhang ZB (informativ) Zusammenhang zwischen dieser Europäischen Norm und den
grundlegenden Anforderungen der EG-Richtlinie 90/385/EWG………………………………………………44
Literaturhinweise …………………………………………………………………………………………………………………………….45

Biological evaluation of medical devices – Part 6: Tests for local effects after implantation (ISO 10993-6:2007)

Abstract

ISO 10993-6:2007 specifies test methods for the assessment of the local effects after implantation of biomaterials intended for use in medical devices.

ISO 10993-6:2007 applies to materials that are:

1. solid and non-biodegradable;
2. degradable and/or resorbable;
3. non-solid, such as porous materials, liquids, pastes and particulates.

ISO 10993-6:2007 may also be applied to medical devices that are intended to be used topically in clinical indications where the surface or lining may have been breached, in order to evaluate local tissue responses.

This part of ISO 10993 does not deal with systemic toxicity, carcinogenicity, teratogenicity or mutagenicity. However, the long-term implantation studies intended for evaluation of local biological effects may provide insight into some of these properties. Systemic toxicity studies conducted by implantation may satisfy the requirements of ISO 10993-6:2007.

DIN EN ISO 10993-6:2009-08 (D)
Biologische Beurteilung von Medizinprodukten – Teil 6: Prüfungen auf lokale Effekte
nach Implantationen (ISO 10993-6:2007); Deutsche Fassung EN ISO 10993-6:2009
Inhalt Seite
Vorwort …………………………………………………………………………………………………………………………………………….4
1 Anwendungsbereich ……………………………………………………………………………………………………………..5
2 Normative Verweisungen ………………………………………………………………………………………………………5
3 Begriffe …………………………………………………………………………………………………………………………………6
4 Allgemeine Festlegungen zu Prüfverfahren bei Implantationen ………………………………………………6
4.1 Allgemeines ………………………………………………………………………………………………………………………….6
4.2 Probenherstellung für die Implantation ………………………………………………………………………………….6
5 Prüfverfahren, allgemeine Gesichtspunkte …………………………………………………………………………….7
5.1 Gewebe und Implantationsort………………………………………………………………………………………………..7
5.2 Versuchstiere………………………………………………………………………………………………………………………..8
5.3 Prüfzeiträume………………………………………………………………………………………………………………………..8
5.4 Chirurgie und Prüfbedingungen…………………………………………………………………………………………..10
5.5 Beurteilung………………………………………………………………………………………………………………………….10
5.5.1 Allgemeines ………………………………………………………………………………………………………………………..10
5.5.2 Makroskopische Beurteilung ……………………………………………………………………………………………….11
5.5.3 Entnahme des Implantats und Sammeln einer Gewebeprobe ……………………………………………….11
5.5.4 Mikroskopische Beurteilung ………………………………………………………………………………………………..12
5.5.5 Beurteilung von Reaktionen…………………………………………………………………………………………………12
6 Prüfbericht ………………………………………………………………………………………………………………………….13
Anhang A (informativ) Allgemeine Überlegungen zu Implantationszeiträumen und
Gewebsreaktionen auf abbaufähige bzw. resorbierbare Materialien………………………………………14
Anhang B (normativ) Prüfverfahren für die Implantation in subkutanem Gewebe………………………………15
B.1 Anwendungsbereich ……………………………………………………………………………………………………………15
B.2 Kurzbeschreibung……………………………………………………………………………………………………………….15
B.3 Prüfkörper …………………………………………………………………………………………………………………………..15
B.4 Versuchstiere und Implantationsstellen ……………………………………………………………………………….15
B.5 lmplantationsverfahren………………………………………………………………………………………………………..16
B.5.1 Implantation entlang der dorsalen Mittellinie………………………………………………………………………..16
B.5.2 Implantation im Nacken ……………………………………………………………………………………………………….16
B.6 Implantationszeitraum …………………………………………………………………………………………………………16
B.7 Beurteilung der biologischen Reaktion ………………………………………………………………………………..16
B.8 Form des Prüfberichts …………………………………………………………………………………………………………16
Anhang C (normativ) Prüfverfahren für die Implantation in den Muskel …………………………………………….17
C.1 Anwendungsbereich ……………………………………………………………………………………………………………17
C.2 Kurzbeschreibung……………………………………………………………………………………………………………….17
C.3 Prüfkörper …………………………………………………………………………………………………………………………..17
C.4 Versuchstiere und Implantationsstellen ……………………………………………………………………………….17
C.5 Implantationsverfahren………………………………………………………………………………………………………..18
C.6 Implantationszeitraum …………………………………………………………………………………………………………18
C.7 Beurteilung der biologischen Reaktion ………………………………………………………………………………..18
C.8 Form des Prüfberichts …………………………………………………………………………………………………………18
Anhang D (normativ) Prüfverfahren für die Implantation in den Knochen………………………………………….19
D.1 Anwendungsbereich ……………………………………………………………………………………………………………19
D.2 Kurzbeschreibung……………………………………………………………………………………………………………….19
D.3 Prüfkörper …………………………………………………………………………………………………………………………..19
D.3.1 Allgemeines ………………………………………………………………………………………………………………………..19

D.3.2 Form der Implantatprüfkörper …………………………………………………………………………………………….. 19
D.3.3 Größe der Prüfkörper …………………………………………………………………………………………………………. 19
D.4 Versuchstiere und Implantationsstellen ……………………………………………………………………………… 20
D.4.1 Versuchstiere …………………………………………………………………………………………………………………….. 20
D.4.2 Implantationsstellen …………………………………………………………………………………………………………… 20
D.5 Implantationsverfahren ………………………………………………………………………………………………………. 20
D.6 Implantationszeitraum………………………………………………………………………………………………………… 21
D.7 Beurteilung der biologischen Reaktion……………………………………………………………………………….. 21
D.8 Form des Prüfberichts ……………………………………………………………………………………………………….. 21
Anhang E (informativ) Beispiele für die Beurteilung lokaler biologischer Effekte nach Implantation…. 22
Anhang ZA (informativ) Zusammenhang zwischen dieser Europäischen Norm und den
grundlegenden Anforderungen der EG-Richtlinie 93/42/EWG über Medizinprodukte ……………. 24
Anhang ZB (informativ) Zusammenhang zwischen dieser Europäischen Norm und den
grundlegenden Anforderungen der EG-Richtlinie 90/385/EWG über aktive implantierbare
Medizinprodukte ………………………………………………………………………………………………………………… 25
Literaturhinweise …………………………………………………………………………………………………………………………… 26
Tabellen
Tabelle 1 — Auswahl von Prüfzeiträumen bei Langzeit-Implantation…………………………………………………. 9
Tabelle E.1 — Beispiele eines histologischen Punktbewertungssystems — Zelltyp/Reaktion ………….. 22
Tabelle E.2 — Beispiele eines histologischen Punktbewertungssystems — Reaktion ……………………… 22
Tabelle E.3 — Beispiel eines halbquantitativen Punktbewertungssystems………………………………………. 23
Tabelle ZA.1 — Zusammenhang zwischen dieser Europäischen Norm und den Richtlinien 90/385/EWG
und 93/42/EWG………………………………………………………………………………………………………………………… 24
Tabelle ZB.1 — Zusammenhang zwischen dieser Europäischen Norm und der Richtlinie 90/385/EWG
über aktive implantierbare Medizinprodukte …………………………………………………………………………….. 25

Biological evaluation of medical devices – Part 7: Ethylene oxide sterilization residuals (ISO 10993-7:2008)

Abstract

ISO 10993-7:2008 specifies allowable limits for residual ethylene oxide (EO) and ethylene chlorohydrin (ECH) in individual EO-sterilized medical devices, procedures for the measurement of EO and ECH, and methods for determining compliance so that devices may be released. Additional background, including guidance and a flowchart showing how the standard is applied are also included in informative annexes.

EO-sterilized devices that have no patient contact (e.g., in vitro diagnostic devices) are not covered by ISO 10993-7:2008.

DIN EN ISO 10993-7:2009-02 (D)
Biologische Beurteilung von Medizinprodukten – Teil 7: Ethylenoxid-
Sterilisationsrückstände (ISO 10993-7:2008); Deutsche Fassung EN ISO 10993-7:2008
Inhalt Seite
Vorwort …………………………………………………………………………………………………………………………………………….4
Einleitung …………………………………………………………………………………………………………………………………………5
1 Anwendungsbereich ……………………………………………………………………………………………………………..6
2 Normative Verweisungen ………………………………………………………………………………………………………6
3 Begriffe …………………………………………………………………………………………………………………………………6
4 Anforderungen………………………………………………………………………………………………………………………7
4.1 Allgemeines ………………………………………………………………………………………………………………………….7
4.2 Einteilung der Produkte in Kategorien……………………………………………………………………………………7
4.3 Zulässige Grenzwerte ……………………………………………………………………………………………………………8
4.4 Bestimmung von Restgehalten an EO und ECH……………………………………………………………………10
5 Freigabe von Produkten ………………………………………………………………………………………………………16
5.1 Allgemeines ………………………………………………………………………………………………………………………..16
5.2 Produktfreigabe ohne Dissipationskurvendaten …………………………………………………………………..16
5.3 Produktfreigabe unter Verwendung von Dissipationskurven der Rückstände ……………………….16
Anhang A (normativ) Auswertung von Gaschromatogrammen …………………………………………………………19
Anhang B (informativ) Gaschromatographische Bestimmung von EO und ECH………………………………..23
Anhang C (informativ) Flussdiagramm und Anleitung für die Anwendung dieses Teils der
ISO 10993-Normenreihe zur Bestimmung von EO- und ECH-Rückständen in
Medizinprodukten………………………………………………………………………………………………………………..27
Anhang D (informativ) Faktoren, die den Restgehalt im Produkt beeinflussen …………………………………..35
Anhang E (informativ) Extraktionsbedingungen für die Bestimmung von Rest-EO…………………………….37
Anhang F (informativ) Begründung für die Vorkehrungen in diesem Teil von ISO 10993 ……………………38
Anhang G (informativ) Festlegung der zulässigen Grenzwerte für EO ……………………………………………….43
Anhang H (informativ) Festlegung der zulässigen Grenzwerte für ECH……………………………………………..64
Anhang I (informativ) Festlegung der zulässigen Grenzwerte für EG…………………………………………………73
Anhang J , (informativ) Herstellung von EO- und ECH-Standards ……………………………………………………..78
Anhang K (informativ) Verfahren zur Messung von Ethylenoxidrückständen…………………………………….82
Anhang ZA (informativ) Zusammenhang zwischen dieser Europäischen Norm und den
grundlegenden Anforderungen der EG-Richtlinie 93/42/EWG über Medizinprodukte……………..90
Anhang ZB (informativ) Zusammenhang zwischen dieser Europäischen Norm und den
grundlegenden Anforderungen der EG-Richtlinie 90/385/EWG über aktive implantierbare
Medizinprodukte………………………………………………………………………………………………………………….91
Literaturhinweise…………………………………………………………………………………………………………………………….92
Bilder
Bild A.1 — Chromatographische Trennung zweier Substanzen ………………………………………………………..21
Bild A.2 — Asymmetrischer chromatographischer Peak…………………………………………………………………..22

Bild C.1 — Flussdiagramm zum besseren Verständnis der für die Anwendung dieser Norm
notwendigen Schritte ………………………………………………………………………………………………………………. 33
Bild J.1 — Apparatur zur Herstellung von EO-Standards ………………………………………………………………… 79
Bild K.1 — Spezielles Headspace-Fläschchen ………………………………………………………………………………… 86
Tabellen
Tabelle A.1 — Symbole ………………………………………………………………………………………………………………….. 19
Tabelle C.1 — Zusammenfassung der zulässigen Grenzwerte für EO und ECH (Grenzwerte je
Produkt) ………………………………………………………………………………………………………………………………….. 28
Tabelle E.1 — Vorgeschlagene Extraktionsbedingungen ………………………………………………………………… 37
Tabelle G.1 — Absorbierte EO-Dosis in Ratten, die verschiedenen Konzentrationen von EO in
Luft …………………………………………………………………………………………………………………………………………. 44
Tabelle G.2 — Für die Ableitung von TI für EO bei der Kategorie mit kurzzeitigem/längerem
Kontakt verwendete Studien ……………………………………………………………………………………………………. 46
Tabelle G.3 — Unsicherheitsfaktoren für die Ableitung von TI ………………………………………………………… 47
Tabelle G.4 — Wirkung des GSTT1-Polymorphismus auf die Konzentration von
Hämoglobinaddukten in „Konjugierer“- und „Nichtkonjugierer“-Populationen …………………………. 49
Tabelle G.5 — Abgeschätzte innere Dosis nach der Inhalation von EO……………………………………………. 53
Tabelle G.6 — Vergleiche von inneren Dosen von EO bei verschiedenen Spezies …………………………… 53
Tabelle G.7 — Ableitung von TI-Werten für nicht karzinogene Endpunkte (Kategorie mit
kurzzeitigem/längerem Kontakt) ………………………………………………………………………………………………. 55
Tabelle G.8 — Äquivalente Dosis in Verbindung mit einem Risiko von 10–4 auf der Grundlage
von Unit-Risk-Werten, abgeleitet aus Referenz [166] ………………………………………………………………… 56
Tabelle G.9 — Vergleich von TI-Werten für EO für Karzinogenität……………………………………………………. 57
Tabelle G.10 — Vergleich von TI-Werten für EO für nicht karzinogene Endpunkte und
Karzinogenität…………………………………………………………………………………………………………………………. 58
Tabelle G.11 — Vergleich von Studien zu Reizwirkungen von EO……………………………………………………. 60
Tabelle G.12 — Aus Studien zur Reizung durch EO abgeleitete Unsicherheitsfaktoren und
Modifikationsfaktoren und die aus diesen Daten abgeleiteten TCL-Werte …………………………………. 61
Tabelle H.1 — Mittlere letale Dosis (LD50) für den zulässigen Grenzwert für ECH bei kurzzeitigem
Kontakt …………………………………………………………………………………………………………………………………… 66
Tabelle H.2 — Für die Festlegung des Grenzwertes für ECH bei längerem Kontakt verwendete
Daten………………………………………………………………………………………………………………………………………. 68
Tabelle H.3 — Für die Festlegung des Grenzwertes für ECH bei Dauerkontakt verwendete Daten ……. 69
Tabelle H.4 — Unsicherheitsfaktoren für die Ableitung von TI…………………………………………………………. 71
Tabelle K.1 — Vergleich der laborinternen Schwankungen mit den Schwankungen im
Ringversuch……………………………………………………………………………………………………………………………. 82
Tabelle ZA — Zusammenhang zwischen dieser Europäischen Norm und der Richtlinie
93/42/EWG über Medizinprodukte…………………………………………………………………………………………….. 90
Tabelle ZB — Zusammenhang zwischen dieser Europäischen Norm und der Richtlinie
90/385/EWG über aktive implantierbare Medizinprodukte …………………………………………………………. 91

Biological evaluation of medical devices – Part 9: Framework for identification and quantification of potential degradation products (ISO 10993-9:2009)

Abstract

ISO 10993-9:2008 provides general principles for the systematic evaluation of the potential and observed biodegradation of medical devices and for the design and performance of biodegradation studies. Information obtained from these studies can be used in the biological evaluation described in the ISO 10993 series. ISO 10993-9:2008 considers both non-resorbable and resorbable materials.

DIN EN ISO 10993-9:2010-04 (E)
Biological evaluation of medical devices – Part 9: Framework for identification and
quantification of potential d egradation products (ISO 10993-9:2009)
Contents Page
Foreword ……………………………………………………………………………………………………………………………………….3
Introduction ……………………………………………………………………………………………………………………………………4
1 Scope ……………………………………………………………………………………………………………………………..5
2 Normative references ……………………………………………………………………………………………………..5
3 Terms and definitions ……………………………………………………………………………………………………..6
4 Principles for design of degradation studies ……………………………………………………………………6
4.1 General …………………………………………………………………………………………………………………………..6
4.2 Preliminary considerations ……………………………………………………………………………………………..7
4.3 Study design …………………………………………………………………………………………………………………..7
4.4 Characterization of degradation products from medical devices ………………………………………8
5 Study report ……………………………………………………………………………………………………………………8
Annex A (normative) Consideration of the need for degradation studies …………………………………………9
Annex B (informative) Biodegradation study considerations …………………………………………………………11
Bibliography …………………………………………………………………………………………………………………………………13
Annex ZA (informative) Relationship between this European Standard and the Essential
Requirements of EU Directive 93/42/EEC on Medical devices …………………………………………14
Annex ZB (informative) Relationship between this European Standard and the Essential
Requirements of EU Directive 90/385/EEC on Active Implantable Medical Devices ………….15

Biological evaluation of medical devices – Part 11: Tests for systemic toxicity (ISO 10993-11:2006)

Abstract

ISO 10993-11:2006 specifies requirements and gives guidance on procedures to be followed in the evaluation of the potential for medical device materials to cause adverse systemic reactions.

DIN EN ISO 10993-11:2009-08 (D)
Biologische Beurteilung von Medizinprodukten – Teil 11: Prüfungen auf systemische
Toxizität (ISO 10993-11:2006); Deutsche Fassung EN ISO 10993-11:2009
Inhalt Seite
Vorwort …………………………………………………………………………………………………………………………………………….6
Einleitung …………………………………………………………………………………………………………………………………………7
1 Anwendungsbereich ……………………………………………………………………………………………………………..8
2 Normative Verweisungen ………………………………………………………………………………………………………8
3 Begriffe …………………………………………………………………………………………………………………………………8
4 Allgemeine Überlegungen ……………………………………………………………………………………………………..9
4.1 Allgemeines ………………………………………………………………………………………………………………………….9
4.2 Wahl der Tierarten……………………………………………………………………………………………………………….10
4.3 Zustand der Tiere ………………………………………………………………………………………………………………..10
4.4 Tierpflege und -haltung………………………………………………………………………………………………………..10
4.5 Größe und Anzahl der Gruppen……………………………………………………………………………………………10
4.5.1 Größe der Gruppen ……………………………………………………………………………………………………………..10
4.5.2 Anzahl der Gruppen …………………………………………………………………………………………………………….11
4.5.3 Kontrollversuche für die Exposition …………………………………………………………………………………….11
4.6 Expositionsweg …………………………………………………………………………………………………………………..12
4.7 Probenvorbereitung …………………………………………………………………………………………………………….12
4.8 Dosierung……………………………………………………………………………………………………………………………12
4.8.1 Verabreichung des Prüfmusters…………………………………………………………………………………………..12
4.8.2 Dosierungsvolumen…………………………………………………………………………………………………………….12
4.8.3 Häufigkeit der Dosenverabreichung……………………………………………………………………………………..13
4.9 Körpergewicht und Aufnahme von Futter bzw. Wasser…………………………………………………………13
4.10 Klinische Beobachtungen ……………………………………………………………………………………………………13
4.11 Klinische Pathologie ……………………………………………………………………………………………………………14
4.12 Anatomische Pathologie ……………………………………………………………………………………………………..14
4.13 Aufbau der Studie………………………………………………………………………………………………………………..14
4.14 Qualität der Untersuchung …………………………………………………………………………………………………..15
5 Akute systemische Toxizität ………………………………………………………………………………………………..15
5.1 Allgemeines ………………………………………………………………………………………………………………………..15
5.2 Aufbau der Studie………………………………………………………………………………………………………………..15
5.2.1 Vorbereitungen……………………………………………………………………………………………………………………15
5.2.2 Versuchstiere………………………………………………………………………………………………………………………15
5.2.3 Prüfbedingungen…………………………………………………………………………………………………………………16
5.2.4 Körpergewichte …………………………………………………………………………………………………………………..16
5.2.5 Klinische Beobachtungen ……………………………………………………………………………………………………16
5.2.6 Pathologie …………………………………………………………………………………………………………………………..16
5.3 Beurteilungskriterien …………………………………………………………………………………………………………..17
5.3.1 Allgemeines ………………………………………………………………………………………………………………………..17
5.3.2 Beurteilung der Ergebnisse …………………………………………………………………………………………………18
5.4 Abschlussbericht ………………………………………………………………………………………………………………..18
6 Systemische Toxizität bei wiederholter Exposition (subakute, subchronische und
chronische systemische Toxizität)……………………………………………………………………………………….19
6.1 Allgemeines ………………………………………………………………………………………………………………………..19
6.2 Aufbau der Studie………………………………………………………………………………………………………………..19
6.2.1 Vorbereitungen……………………………………………………………………………………………………………………19
6.2.2 Versuchstiere………………………………………………………………………………………………………………………20
6.2.3 Prüfbedingungen…………………………………………………………………………………………………………………20
6.2.4 Körpergewicht …………………………………………………………………………………………………………………….20

6.2.5 Klinische Beobachtungen…………………………………………………………………………………………………… 21
6.2.6 Pathologie………………………………………………………………………………………………………………………….. 21
6.3 Beurteilungskriterien………………………………………………………………………………………………………….. 22
6.3.1 Allgemeines……………………………………………………………………………………………………………………….. 22
6.3.2 Auswertung der Ergebnisse……………………………………………………………………………………………….. 22
6.4 Abschlussbericht……………………………………………………………………………………………………………….. 22
Anhang A (informativ) Verabreichungswege …………………………………………………………………………………… 23
A.1 Allgemeines……………………………………………………………………………………………………………………….. 23
A.2 Kutan…………………………………………………………………………………………………………………………………. 23
A.3 Implantation……………………………………………………………………………………………………………………….. 23
A.4 Einatmen……………………………………………………………………………………………………………………………. 23
A.5 Intrakutan…………………………………………………………………………………………………………………………… 23
A.6 Intramuskulär …………………………………………………………………………………………………………………….. 23
A.7 Intraperitoneal ……………………………………………………………………………………………………………………. 24
A.8 Intravenös………………………………………………………………………………………………………………………….. 24
A.9 Oral……………………………………………………………………………………………………………………………………. 24
A.10 Subkutan……………………………………………………………………………………………………………………………. 24
Anhang B (informativ) Dosierungsvolumen …………………………………………………………………………………….. 25
B.1 Allgemeines……………………………………………………………………………………………………………………….. 25
B.2 Verweisungen zum Dosierungsvolumen …………………………………………………………………………….. 25
Anhang C (informativ) Übliche klinische Symptome und Beobachtungen………………………………………… 26
Anhang D (informativ) Vorgeschlagene hämatologische, klinisch-chemische und
Urinuntersuchungen…………………………………………………………………………………………………………… 27
D.1 Hämatologie ………………………………………………………………………………………………………………………. 27
D.2 Klinische Chemie……………………………………………………………………………………………………………….. 27
D.3 Urinuntersuchungen (Sammelurin, z. B. 16 h bis 24 h) ………………………………………………………… 28
Anhang E (informativ) Aufstellung vorgeschlagener Organe für die histopathologische
Auswertung ……………………………………………………………………………………………………………………….. 29
Anhang F (informativ) Informationen zu durch das Material vermittelten Pyrogenen………………………… 31
Anhang ZA (informativ) Zusammenhang zwischen dieser Europäischen Norm und den
grundlegenden Anforderungen der EG-Richtlinie 93/42/EWG über Medizinprodukte ……………. 32
Anhang ZB (informativ) Zusammenhang zwischen dieser Europäischen Norm und den
grundlegenden Anforderungen der EG-Richtlinie 90/385/EWG über aktive implantierbare
Medizinprodukte ………………………………………………………………………………………………………………… 33
Literaturhinweise …………………………………………………………………………………………………………………………… 34
Tabellen
Tabelle 1 — Empfohlene Mindestgruppengrößen……………………………………………………………………………. 11
Tabelle 2 — Zusammenfassung der Beobachtungen bzw. Untersuchungen ……………………………………. 14
Tabelle B.1 — Höchstdosierungsvolumen bei der Verabreichung von Prüfmustern ………………………… 25
Tabelle C.1 — Übliche klinische Symptome und Beobachtungen ……………………………………………………. 26
Tabelle ZA.1 — Zusammenhang zwischen dieser Europäischen Norm und den Richtlinie
93/42/EWG über Medizinprodukte……………………………………………………………………………………….. 32
Tabelle ZB.1 — Zusammenhang zwischen dieser Europäischen Norm und der Richtlinie
90/385/EWG über aktive implantierbare Medizinprodukte ……………………………………………………. 33

Biological evaluation of medical devices – Part 12: Sample preparation and reference materials (ISO 10993-12:2012)

Abstract

ISO 10993-12:2012 specifies requirements and gives guidance on the procedures to be followed in the preparation of samples and the selection of reference materials for medical device testing in biological systems in accordance with one or more parts of ISO 10993. Specifically, ISO 10993-12:2012 addresses the following:

• test sample selection;
• selection of representative portions from a device;
• test sample preparation;
• experimental controls;
• selection of, and requirements for, reference materials;
• preparation of extracts.

ISO 10993-12:2012 is not applicable to live cells, but can be relevant to the material or device components of combination products containing live cells.

Overview:

This standard specifies requirements and gives guidance on the procedures to be followed in the preparation of samples and the selection of reference materials for medical device testing in biological systems in accordance with one or more parts of series ISO 10993. Specifically, this part of ISO 10993 addresses the following: – test sample selection, – selection of representative portions from a device, – test sample preparation, – experimental controls, – selection of, and requirements, for reference materials, – preparation of extracts. This standard is not applicable to materials or products containing live cells. This standard is directed at manufacturers of medical devices and test laboratories. The committee responsible for this standard is NA 027-02-12 AA “Biologische Beurteilung von Medizinprodukten” (“Biological evaluation of medical devices”) at DIN.

DIN EN ISO 10993-12:2012-10 (E)
Biological evaluation of medical devices – Part 12: Sample preparation and reference
materials (ISO 10993-12:2012)
Contents Page
Foreword ………………………………………………………………………………………………………………………………………. 3
Introduction …………………………………………………………………………………………………………………………………… 4
1 Scope …………………………………………………………………………………………………………………………….. 5
2 Normative references …………………………………………………………………………………………………….. 5
3 Terms and definitions …………………………………………………………………………………………………….. 5
4 General requirements …………………………………………………………………………………………………….. 7
5 Reference materials (RMs) ……………………………………………………………………………………………… 8
5.1 General ………………………………………………………………………………………………………………………….. 8
5.2 Certification of RMs for biological safety testing …………………………………………………………….. 8
6 Use of RMs as experimental controls ……………………………………………………………………………… 8
7 Test sample selection …………………………………………………………………………………………………….. 9
8 Test sample and RM preparation …………………………………………………………………………………….. 9
9 Selection of representative portions from a device …………………………………………………………. 9
10 Preparation of extracts of samples ……………………………………………………………………………….. 10
10.1 General ………………………………………………………………………………………………………………………… 10
10.2 Containers for extraction ……………………………………………………………………………………………… 10
10.3 Extraction conditions and methods ………………………………………………………………………………. 10
10.4 Extraction conditions for hazard identification and risk estimation in the exaggerateduse
condition (points to consider in relation to Annex D) ………………………………………………. 13
11 Records ……………………………………………………………………………………………………………………….. 13
Annex A (informative) Experimental controls ……………………………………………………………………………….. 14
Annex B (informative) General principles on, and practices of, test sample preparation and sample
selection ………………………………………………………………………………………………………………………. 16
Annex C (informative) Principles of test sample extraction …………………………………………………………… 18
Annex D (informative) Exhaustive extraction of polymeric materials for biological evaluation ……….. 21
Bibliography ………………………………………………………………………………………………………………………………… 23
Annex ZA …………………………………………………………………………………………………………………………………….. 25
Annex ZB …………………………………………………………………………………………………………………………………….. 26

Biological evaluation of medical devices – Part 13: Identification and quantification of degradation products from polymeric medical devices (ISO 10993-13:2010)

Abstract

ISO 10993‑13:2010 provides general requirements for the design of tests in a simulated environment for identifying and quantifying degradation products from finished polymeric medical devices ready for clinical use.

ISO 10993‑13:2010 describes two test methods to generate degradation products, an accelerated degradation test as a screening method and a real-time degradation test in a simulated environment. For materials that are intended to polymerize in situ, the set or cured polymer is used for testing. The data generated are used in the biological evaluation of the polymer. ISO 10993‑13:2010 considers only non-resorbable polymers. Similar, but appropriately modified procedures may be applicable for resorbable polymers.

ISO 10993‑13:2010 considers only those degradation products generated by a chemical alteration of the finished polymeric device. It is not applicable to degradation of the device induced during its intended use by mechanical stress, wear or electromagnetic radiation or biological factors such as enzymes, other proteins and cellular activity.

DIN EN ISO 10993-13:2010-11 (E)
Biological evaluation of medical devices – Part 13: Identification and quantification of
degr adation products from polymeric medical devices (ISO 10993-13:2010)
Contents Page
Foreword ……………………………………………………………………………………………………………………………………….3
Introduction ……………………………………………………………………………………………………………………………………4
1 Scope ……………………………………………………………………………………………………………………………..5
2 Normative references ……………………………………………………………………………………………………..5
3 Terms and definitions ……………………………………………………………………………………………………..6
4 Degradation test methods ……………………………………………………………………………………………….6
4.1 General procedures ………………………………………………………………………………………………………..6
4.2 Accelerated degradation test …………………………………………………………………………………………..9
4.3 Real-time degradation test in a simulated environment ………………………………………………….10
5 Test procedures ……………………………………………………………………………………………………………10
5.1 General …………………………………………………………………………………………………………………………10
5.2 Initial material characterization ……………………………………………………………………………………..10
5.3 Accelerated degradation test …………………………………………………………………………………………10
5.4 Real-time degradation test in a simulated environment ………………………………………………….13
6 Test report …………………………………………………………………………………………………………………….14
Annex A (informative) Analytical methods …………………………………………………………………………………….15
Annex B (informative) Environmental stress cracking (ESC) of polymers ………………………………………16
Bibliography …………………………………………………………………………………………………………………………………18
Annex ZA (informative) Relationship between this European Standard and the Essential
Requirements of EU Directive 93/42/EEC on Medical Devices …………………………………………19
Annex ZA (informative) Relationship between this European Standard and the Essential
Requirements of EU Directive 90/385/EEC on Active Implantable Medical Devices ………….20

Biological evaluation of medical devices – Part 16: Toxicokinetic study design for degradation products and leachables (ISO 10993-16:2010)

Abstract

ISO 10993-16:2010 gives principles on how toxicokinetic studies relevant to medical devices should be designed and performed. Annex A describes the considerations for inclusion of toxicokinetic studies in the biological evaluation of medical devices.

DIN EN ISO 10993-16:2010-06 (E)
Biological evaluation of medical devices – Part 16: Toxicokinetic stud y design for
degradation products and leachables (ISO 10993-16:2010)
Contents Page
Foreword ……………………………………………………………………………………………………………………………………….3
Annex ZA (informative) Relationship between this European Standard and the Essential
Requirements of EU Directive 93/42/EEC on Medical Devices …………………………………………….
Annex ZB (informative) Relationship between this European Standard and the Essential
Requirements of EU Directive 90/385/EEC on Active Implantable Medical Devices ………….17
Introduction ……………………………………………………………………………………………………………………………………4
1 Scope ……………………………………………………………………………………………………………………………..5
2 Normative references ……………………………………………………………………………………………………..5
3 Terms and definitions ……………………………………………………………………………………………………..5
4 Principles for design of toxicokinetic studies ………………………………………………………………….7
5 Guidance on test methods ………………………………………………………………………………………………8
5.1 General considerations …………………………………………………………………………………………………..8
5.2 Guidance on specific types of test …………………………………………………………………………………..9
5.2.1 General …………………………………………………………………………………………………………………………..9
5.2.2 Absorption ……………………………………………………………………………………………………………………..9
5.2.3 Distribution …………………………………………………………………………………………………………………..10
5.2.4 Metabolism and excretion ……………………………………………………………………………………………..10
Annex A (normative) Circumstances in which toxicokinetic studies shall be considered ……………….11
Bibliography …………………………………………………………………………………………………………………………………12